Di probabile origine romana, il suo nome deriva dal latino ad Aquas Partas per via della sua posizione tra le fonti dell'Amerino e di Furapane nella Valle del Naia. Nel Medioevo Acquasparta faceva parte delle cosiddette Terre Arnolfe e, dopo alcuni passaggi a beneficio di signori ecclesiastici (fra cui anche il vescovo di Todi), fu ceduta alla famiglia Cesi che vi eresse l'omonimo palazzo (XVI secolo). La cittadina fu anche sede, agli inizi del Seicento, della ricostituita Accademia dei Lincei grazie all'interesse del duca Federico Cesi.