Importante centro durante la dominazione longobarda, andò poi decadendo nei secoli immediatamente precedenti il 1000, mentre la Valle del Verrino e le alture circostanti divennero luogo di eremi, piccoli monasteri e piccole colonie agricole.

lla fine dell'XI secolo Anglone compare tra i principali castelli (oltre cinquanta) che costituivano la Terra Borellense, cioè il vastissimo feudo della famiglia Borrello, posto tra l'Abruzzo meridionale e il Molise settentrionale.

 

Nel 1139 la potentissima famiglia dei Borrello, conti di Pietrabbondante e capitani di ventura di Venezia, portò sul luogo un notevole numero di soldati e artigiani veneziani, probabilmente provenienti dalle colonie dalmate della "Serenissima" (lo scrittore veneziano Alvise Zorzi propone la provenienza di questo gruppo dalle colonie veneziane della Puglia, ma il riscontro rimane impossibile per assenza di documenti e la questione resta dubbia). Appare però evidente la fondazione veneziana del paese vero e proprio – sorto sul colle arcuato di fronte al Monte Saraceno – a causa dei chiari segni di cultura veneziana osservabili nel quartiere originario, quello della Ripa, altrimenti detto "borgo veneziano".

L'importanza di Agnone andò crescendo nel periodo angioino e anche in quello aragonese, al punto che durante il regno borbonico delle Due Sicilie, la città fu tra le 56 città regie, direttamente dipendenti dal Re, libere da qualunque altra soggezione di tipo feudale, dotate di alto tribunale, con diritto di infliggere pene capitali.

Appartenente da sempre all'Abruzzo Citeriore, quando il re Giuseppe Bonaparte (fratello di Napoleone) decise di creare la nuova provincia del Molise (1806), Agnone fu lasciata nell'Abruzzo. Ma durante il regno di Gioacchino Murat, i maggiorenti del luogo chiesero e ottennero il passaggio al Molise, fondando la richiesta sulla difficoltà geografica dei collegamenti abruzzesi, e sperando di assurgere a un ruolo di dominio nella nuova provincia (1811). La prima delusione colse gli agnonesi subito dopo questo passaggio, giacché i tre distretti in cui il Molise fu diviso, ebbero come centri e capoluoghi Larino, Campobasso e Isernia, escludendo Agnone da ogni ruolo di preminenza amministrativa. Ciò nonostante, fiorente per ampiezza dell'agro e per numero e volume di imprese artigiane, Agnone poté sviluppare, nel corso dell'Ottocento un alto numero di menti colte: medici, filosofi, giuristi, teologi, da cui le venne il nome onorifico di "Atene del Sannio".

La rivoluzione dei prezzi legata al primo sviluppo dell'industria italiana di fine Ottocento, tuttavia, intaccò quest'equilibrio, dando il via al fenomeno dell'emigrazione. Nonostante ciò, Agnone si distinse per spirito di iniziativa economica e culturale. Ad esempio, in pieno spirito positivista, grazie all'azione di alcuni spiriti illuminati tra cui il dottor Giuseppe Maria d'Onofrio, Agnone riuscì nell'impresa di essere elettrificata ben prima di Roma. Difatti risale al 1905 l'inaugurazione della centrale idroelettrica del Verrino, gestita dall'omonima società elettrica, che precedette di ben otto anni la prima centrale elettrica di Roma, la centrale Montemartini.

Durante il regime fascista, Agnone fu sede di confino per numerosi oppositori del regime, tra cui don Raimondo Viale, protagonista de Il prete giusto di Nuto Revelli.

 

Dal luglio 1940, nei pressi di Agnone sorse un campo di concentramento per ebrei, oppositori al regime e principalmente rom rastrellati in tutta Italia e nell'area della ex Jugoslavia. Il prefetto locale a tale scopo, scelse e ottenne dal vescovo dell'epoca la concessione del convento di San Bernardino. Dopo l'8 settembre il campo venne aperto e le persone internate furono liberate.