Sebbene secondo la tradizione storiografica la chiesa fu costruita tra il 1224 e il 1226 dal Beato Angelo Tancredi da Rieti, compagno di san Francesco, il documento di acquisizione della chiesa da parte della provincia siciliana, bollato da papa Clemente VI, risale al 1348.

 

Tra il 1379 e il 1380 subì un rifacimento.

 

A partire dal XVI secolo, la chiesa di San Francesco d'Assisi diede il nome ad uno dei quartieri più antichi di Alcamo assieme agli altri tre quartieri di San Giacomo de Spada, San Calogero e Maggiore Chiesa.

 

La chiesa su soggetta ad un secondo rifacimento tra il 1608 e il 1648, periodo durante il quale venne prima demolita e poi ricostruita. In questo periodo venne inoltre ricostruito il convento annesso alla chiesa. Venne poi ingrandita e abbellita nel 1716.

 

Al 1916 risale la fondazione nella chiesa della congregazione del Preziosissimo Sangue di Cristo, alla quale seguì la congregazione della Madonna della Salute (1944).

 

In seguito al terremoto del Belice del 1968, per riparare ai danni subiti della chiesa e del convento, venne iniziata l'attività di restauro, che durò dal 1975 al 1976.

 

I Frati Minori furono presenti ad Alcamo dal 1348 al 1866 per ritornarci poi nel 1962. Cominciarono poi ad essere chiamati Conventuali, per decreto di Papa Innocenzo III del 1250.

 

Il convento, che nel 1612 si estendeva sul tratto del corso 6 aprile adiacente alla chiesa e a nord di esso, venne riedificato dove si trova oggi. Nel 1866 fu confiscato dal comune e diventò la sede del Convitto degli Artigianelli nel 1871, quindi ci fu la caserma dei carabinieri e nel 1946-47 la scuola media "N.Navarra"; in seguito i locali furono utilizzati dall'Istituto Professionale per l'Agricoltura, e oggi da un plesso della scuola primaria "Luigi Pirandello".

 

I Padri Francescani vi hanno fatto ritorno nel 1962: essi hanno avuto in affidamento la chiesa, divenuta parrocchia nel 1969, e hanno a disposizione alcune stanze.

 

L'interno della chiesa è ad una navata, con volta a botte, e con una cappella laterale dedicata all'Immacolata Concezione. e otto altari. Il campanile annesso alla chiesa e il portale sono le parti che sono rimaste immutate rispetto al progetto originale.

Gli edifici attigui alla chiesa sono il chiostro francescano e l'Oratorio della "Compagnia dell'Immacolata", fondata nel 1596 e costituita da "gente civile", "professori e sacerdoti".