La chiesa di Santa Maria di Gesù fu fondata secondo alcune fonti intorno al 1450 dal beato Arcangelo da Calatafimi, dopo la fondazione dell'attiguo convento dei padri Minori Osservanti (detto convento di Santa Maria di Gesù) da parte dello stesso beato Arcangelo per mandato del beato Matteo Guimerà. Altre fonti spostano la data di fondazione della chiesa alla fine del XV secolo.

 

Inizialmente tale chiesa si trovava fuori dalle mura cittadine, in aperta campagna. Intorno al 1500 la chiesa dava il nome ad una porta delle mura difensive della città, detta appunto "Porta di Gesù".

 

Nel 1507 la chiesa subì un rifacimento ed ingrandimento, finanziato dai governatori di Alcamo Federico Enriquez e Anna I Cabrera (sua consorte). Questa data viene interpretata da altre fonti come la data di completamento dell'opera architettonica. Allo stesso tempo si procedette al restauro del convento. Tra il 1762 ed il 1776, per volontà del padre Lorenzo da Casteltermini, subì un successivo ampliamento, testimoniato dallo storico Ignazio De Blasi. Nel 1920 la chiesa fu intitolata parrocchia autonoma dal vescovo di Mazara.

 

Al 1960 risale un'opera di ristrutturazione del convento, a cui ne seguì un'altra nel 1984. Infine, nel 1997 vennero svolti dei lavori di restauro dell'area presbiteriale: sono stati rinnovati l'altare (arcuato che rimanda al sepolcro di Gesù), l'ambone, il fonte battesimale, il candelabro e la sede presidenziale, su progetto dell'architetto Vincenzo Settipani. Lo stesso ha provveduto anche al restauro degli affreschi e della Via Crucis, oltre alla progettazione del nuovo impianto di illuminazione che è stato adeguato alle attuali norme legislative.