Guido Tarlati risanò il bilancio dello Stato, portandolo a una tale floridità che Arezzo prese a battere moneta propria, ampliò la cinta muraria, concluse una onorevole pace con Firenze e riuscì ad allearsi con Siena e ad espandere il dominio territoriale verso sud e verso est, lui vescovo, a spese dei possedimenti pontifici; tanto che il Papa da Avignone lo scomunicò e lo dichiarò eretico. Ciò non gli impedì, nel 1327, di incoronare imperatore a Milano Ludovico il Bavaro. In questo periodo si era anche sviluppata una forte borghesia mercantile che aveva imposto alcune modifiche nel governo della città, come la creazione della magistratura del capitano del popolo e delle corporazioni delle arti, e la costituzione di una magistratura rappresentativa delle quattro parti in cui la città venne divisa: porta Crucifera, porta del Foro, porta Sant'Andrea e porta del Borgo, alle quali si richiamano i quattro quartieri che disputano l'odierna Giostra del Saracino.

 

A Guido Tarlati passato a miglior vita nel 1327 successe Pier Saccone, il fratello, che non era della stessa pasta. Arezzo cominciò progressivamente a perdere terreno nei confronti della rivale Firenze, perdendo per la prima volta l'indipendenza nel 1337: Pier Saccone, pressato dagli oppositori interni, dai nemici esterni (fiorentini e perugini) e dalla crisi economica, cedette Arezzo a Firenze per dieci anni in cambio di denaro. Trascorso questo periodo, l'indipendenza fu recuperata, ma non la prosperità. La seconda metà del Trecento fu caratterizzata tuttavia da una sostanziale pace sociale, che terminò bruscamente con il progetto del vescovo Giovanni Albergotti di fare entrare Arezzo nella sfera d'influenza del papato. Le lotte tra guelfi e ghibellini riesplosero con violenza, e la città conobbe più volte l'esperienza del saccheggio da parte di soldataglie mercenarie chiamate in soccorso ora dall'una ora dall'altra parte, o anche venute per l'una e passate all'altra se questa pagava meglio, secondo il costume dell'epoca. Ultimo fu il capitano di ventura francese Enguerrand de Coucy che transitava nella zona diretto a Napoli, dove doveva attaccare Carlo III di Napoli per conto di Luigi I d'Angiò, e fu assoldato dalla parte ghibellina che era stata appena espulsa dalla città. Enguerrand prese con facilità quel che rimaneva di Arezzo, ma nel frattempo il suo signore Luigi d'Angiò moriva, lasciando l'armata senza scopo e senza soldo. Firenze ne approfittò immediatamente, offrendo al capitano francese quarantamila fiorini perché consegnasse Arezzo, ed egli accettò. Dopo di che, Enguerrand valicò l'Appennino, recando con sé la preziosa reliquia della testa di san Donato, patrono di Arezzo. Alla sua venuta a Forlì, Sinibaldo Ordelaffi, il signore di quella città, riscattò la reliquia, che tenne con grande venerazione fino a che essa fu restituita agli aretini.

 

Nel 1384, dunque, Arezzo fu annessa allo Stato toscano dominato da Firenze. Il dominio fiorentino è visibile d'ora in poi anche nell'architettura e nell'Arte: Spinello Aretino fu l'ultimo artista di scuola autoctona; dopo di lui prevale la scuola fiorentina. In questo periodo furono realizzati da Piero della Francesca gli affreschi della Leggenda della Vera Croce nella basilica di San Francesco. Il governo fiorentino tentò di rendersi gradito alla città, riuscendovi in parte grazie alla saggia elezione a segretario della Repubblica di un aretino di alto spessore, lo storico e poeta Leonardo Bruni, che si adoperò per favorire l'integrazione di Arezzo nel nuovo Stato toscano ormai, con l'eccezione di Siena e Lucca, interamente sotto il controllo di Firenze. Vi fu tuttavia un lento decadimento economico e culturale della città. La parte più antica, comprendente la rocca e la cattedrale, fu profondamente modificata con la costruzione della Fortezza Medicea, esempio precoce di fortificazione alla moderna.