Nel periodo in cui l'Umbria cadde sotto il controllo romano, Bettona venne eletta municipio (Vettona) ed entrò a far parte delle colonie Clusturmina e Lemonia. Nella guerra tra Ottaviano Augusto e Marco Antonio, la città si schierò al fianco di quest'ultimo, riportando una grave sconfitta. Con l'avvento del Cristianesimo, Bettona, situata lungo la via Amerina, una delle più importanti vie di comunicazione verso il Nord, venne presto evangelizzata dal pastore San Crispolto.

 

Durante le invasioni barbariche anche per Bettona cominciò una rapida decadenza. Passò sotto il dominio bizantino e in seguito al Ducato di Spoleto. Libero comune fin dal XII secolo, si sottomise prima ad Assisi. Nel 1352 in seguito alla conquista da parte di Perugia, la città (eccezion fatta per le chiese) venne arsa e demolita, 157 notabili del luogo vennero condotti prigionieri a Perugia e con essi il corpo di S. Crispolto. Nel 1367 il cardinale Egidio Albornoz ordinò che la città venisse ricostruita in una cerchia di mura più ristretta della precedente, ma ben più fortificata. Nel 1371 Bettona riebbe il corpo del suo Santo protettore e martire. Bettona passò sotto la Signoria dei Trinci di Foligno, dal 1389 al 1425, anno in cui fu concessa dal Papa ai Baglioni di Perugia. Dal 1648 Bettona tornò a essere dello Stato Pontificio e vi restò fino all'unificazione nazionale.