La chiesa di San Francesco è la più ricca di opere d'arte. Spicca su tutte la Madonna col Bambino in terracotta di Donatello riscoperta nei primi anni 2000, ma sono presenti anche altre importanti opere, quali la Madonna col Bambino e Santi iniziata da Luca Signorelli e terminata dopo la sua morte dal Papacello, il Cristo in gloria di Raffaellino del Colle, la grandiosa Deposizione di Niccolò Circignani, ed opere di Gerino Gerini, Giovanni de Vecchi e Simone Ciburri.