Nel 310 a.C. molte città etrusche furono sottomesse a Roma. Cortona dunque stringerà un'alleanza con Roma, che però non fu rispettata e che porterà a un violento scontro nei pressi del Trasimeno.

 

Cortona (Corito in lingua latina) perde molta della propria influenza sotto il dominio Romano. La Via Cassia, principale arteria romana che transitava per l'etruria centrale, conduce direttamente da Chiusi ad Arezzo, non collegando direttamente Cortona.

 

Tracce della storia romana degne di interesse sono la presenza di strade basolate minori che solcano le montagne cortonesi e percorribili ancora oggi.

 

Nei nomi di alcune frazioni locali è possibile ritrovare tracce risalenti al periodo romano, in particolare la frazione di Metelliano, nome che è derivato dal toponimo della famiglia patrizia conosciuta come Gens Metellia e Centoia, frazione che sorge su un antico posto di blocco nei pressi della via Cassia, sede di una Centuria, sotto-unità dell'esercito romano.

 

Segni tangibili del periodo romano sono riscontrabili dal passaggio di Annibale durante la seconda guerra punica. Poco distante avvenne la famosa battaglia del trasimeno. Nei giorni a ridosso della battaglia Annibale cinse d'assedio e assaltò la città di Cortona. La frazione dell'Ossaia, poco distante dal campo della battaglia, prende questo nome perché in quel luogo vennero ammassati i resti dei caduti della battaglia divenendo appunto un Ossario.

 

Degna di nota anche la presenza dei resti di quella che era una sontuosa villa romana nei pressi della frazione Riccio.

 

Nel 450 d.C. i Goti occuparono Cortona, facendole perdere sempre più la sua fama.

 

Le notizie dell'Alto Medioevo cortonese non sono molto chiare riguardo al ruolo della città durante la diffusione del cristianesimo. Infatti non è stato possibile stabilire se Cortona sia stata o meno sede vescovile. In seguito, è stata comunque sottoposta alla curia di Arezzo.

 

Dal XIII secolo in poi la città è un libero comune, governato da un podestà, che si allea con Perugia per difendersi dagli Aretini durante le lotte tra guelfi e ghibellini. Lo scontro tra guelfi e ghibellini caratterizza la storia duecentesca di Cortona. Nel 1232, alleati con i Fiorentini, i Cortonesi occupano la città rivale. Nel 1258 Cortona viene però occupata e saccheggiata dall'esercito aretino, aiutato dagli stessi guelfi cortonesi. Tre anni dopo i ghibellini di Cortona riprendono la città, grazie all'alleanza stretta con Siena. In questo periodo di lotte sanguinose si distingue l'opera di carità di Santa Margherita da Cortona.

 

Nel XIV secolo, il pontefice Giovanni XXII eresse la diocesi di Cortona, compresa l'impossibilità di convivenza della città con il vescovado aretino.

 

Fino agli inizi del Quattrocento la città è affidata ai Casali, cui si deve l'omonimo palazzo.

 

Nel 1411 Cortona entra a far parte della Repubblica fiorentina e ne diviene una cittadina importante dal punto di vista militare in quanto punto cruciale della sua difesa, ma nel 1509, dopo un secolo di tranquillità, finisce nel mezzo della guerra tra l'esercito spagnolo e Firenze, subendo l'assalto del principe Filiberto d'Orange, onde Cosimo I de' Medici decide la costruzione della fortezza del Girifalco nel 1549 e Cortona diviene anche sede di un capitanato. Dal punto di vista artistico la città vive una stagione importante grazie ai soggiorni dell'Angelico e, sul volgere del secolo seguente, per la presenza del cortonese Luca Signorelli, tra i massimi pittori rinascimentali della sua epoca.

 

Nel 1737, con la morte di Gian Gastone de' Medici, in sostituzione dell'estinta dinastia medicea, subentrano gli Asburgo-Lorena come Granduchi di Toscana, che opereranno imponenti bonifiche alla campagna cortonese col miglioramento delle infrastrutture civili. Nel 1727, nasce, per opera dei fratelli Venuti (Marcello, Filippo e Ridolfino), l'Accademia Etrusca, quale centro di ricerca ante litteram della civiltà etrusca, che per la sua innovatività richiama l'attenzione degli intellettuali di mezza Europa – l'Accademia di Cortona cura poi l'edizione italiana di opere di ampio spessore come il Dizionario Enciclopedico di Diderot – come Voltaire, Muratori, Pallottino e il grande archeologo-storico delle civiltà antiche Winckelmann.

 

Successivamente la città di Cortona conoscerà nuovamente la violenza quando le truppe di Napoleone nell'anno 1799, tentarono di occuparla. Cortona, quindi, restituita al Granducato di Toscana, si ribellerà anche a questo partecipando attivamente ai moti risorgimentali conclusisi col plebiscito del 1860, in cui i cortonesi sanciscono la loro definitiva appartenenza all'Italia unita.

 

Nel XX secolo, la città – che dal punto di vista economico vive un momento di ordinato sviluppo, con la meccanizzazione delle campagne e, parallelamente, grazie al migliorato status sociale e finanziario, gode della valorizzazione dei suoi prodotti della terra, nonché della pregiata carne bovina di razza “chianina” – partecipa alle due tragiche guerre mondiali, pagando un alto tributo di sangue, coi suoi numerosi caduti.

 

Il 27 giugno 1944 a Falzano, frazione del comune, un gruppo di soldati tedeschi operò una feroce rappresaglia in risposta all'uccisione di due loro camerati (e al ferimento di un terzo) avvenuta il giorno precedente da parte dei partigiani. Furono uccisi dieci civili, alcuni dei quali fatti saltare con dell'esplosivo dopo essere stati rinchiusi nelle rovine di una casa bruciata il giorno prima. Il tenente della Wehrmacht Josef Scheungraber è stato riconosciuto colpevole del massacro e conseguentemente condannato all'ergastolo dal tribunale di Monaco di Baviera con una sentenza emessa il 10 agosto 2009, a 65 anni dalla strage; la sentenza di condanna tedesca segue quella precedentemente emessa dal Tribunale militare di La Spezia nel 2006 Così, malgrado la scempio nazista che la vede vittima della suddetta storica e sanguinaria rappresaglia, Cortona, miracolosamente risparmiata dai bombardamenti, scioglie il voto del suo vescovo che incarica il pittore Gino Severini d'elaborare le stazioni della Via Crucis in sinergia col mosaicista Romualdo Mattia. I lavori, espressione della cultura cubista e futurista della prima metà del secolo, sono visibili seguendo la via che parte da porta Berarda per raggiungere il santuario della Patrona, Santa Margherita. Un monumento per le vittime di questo crimine di guerra e per le vittime di tutti i crimini di guerra commessi dalla fanteria di montagna tedesca in tutta Europa durante la seconda guerra mondiale è stato inaugurato a Mittenwald il 21 marzo 2010.