La località si sviluppò prevalentemente in età romana (col nome di Nuceria Camellaria), grazie alla sua ubicazione lungo la via Flaminia, proprio dove si diramava un ramo della Flaminia che portava a Fanum. I Romani costruirono anche un'altra strada, la Septempedana, che attraversati i vici di Dubios, Prolaqueum e Septempeda proseguiva per Ancona. Plinio il Vecchio, nella sua Naturalis Historia, nell'elenco dei Popoli Umbri cita i "Nucerini cognomine Favonienses et Camellani", (i Nocerini chiamati Favoniensi e Camellani), i primi (Favoniensi) avrebbero abitato nella vicina località oggi chiamata Pievefanonica, mentre un gruppo di Camellani si sarebbero trasferiti vicino ad Arcevia nel Piceno.

 

Dal V secolo fino alla fine del XX fu sede di diocesi e prima del sec. X inglobò anche il vastissimo territorio già delle antiche città di Tadinum, Plestia e Sentinum.

 

Il primo saccheggio, se non una vera e propria distruzione, come ci tramanda lo storico Jordanes, si ebbe al passaggio dei circa 100.000 Goti di Alarico, diretti verso Roma (che presero nel 410). Occupata nel 571 dai Longobardi, data la sua importanza strategica, divenne sede di un Gastaldo, (uno dei 10 del Ducato di Spoleto, con un'autorità simile al prefetto di provincia attuale) che aveva responsabilità militari, amministrative e giudiziarie, coadiuvato da alcuni Sculdasci dislocati nel vasto territorio. Già dalla prima invasione longobarda fu sede anche di una Arimannia, formata da famiglie di guerrieri nobili e molto ricchi dei quali alla fine dell'Ottocento è stata trovata una vasta necropoli. Con i Franchi, divenne contea dell'estremo nord-ovest del Ducato di Spoleto, a ridosso di quella che, fino a non molto tempo prima, era stata zona di confine con le terre dipendenti dall'Esarcato Bizantino di Ravenna.

 

La città medioevale, chiusa nelle sue mura inaccessibili e con la sua rocca inespugnabile in cima, circondata da torri, aveva circa tremila abitanti. L'intera vastissima diocesi (1500 km²) intorno ai diecimila abitanti.

 

Fu presa e incendiata da Federico II, imperatore del Sacro Romano Impero, nel 1248, per il suo essere di parte guelfa e per via di una ribellione, e pochi anni dopo, nel 1279, distrutta da un violento terremoto.

 

Ricostruita, fu prima sotto il governo di conti longobardi e poi, dalla metà del XV secolo, pur avendo un proprio governatore, fece parte dello Stato della Chiesa fino all'Unità d'Italia, nel 1860.

 

Nel settembre 1997, un terremoto del 6º grado Richter, con epicentro nel segmento Colfiorito-Nocera, ha reso completamente inabitabile l'antico centro storico, causando l'esodo degli abitanti e delle attività commerciali, sia in altre zone del comune, sia nelle vicine città della Valle Umbra Sud. Le notevoli dimensioni del centro storico di Nocera e l'importanza del patrimonio artistico e monumentale presente nell'area, hanno allungato i tempi di riparazione e restauro, che in alcuni casi si sono protratti fino al biennio 2015/2016, a quasi vent'anni di distanza dagli sconvolgimenti sismici del 1997. Solo allora sono stati definitivamente completati i lavori di ripristino del capoluogo comunale e di quelle frazioni che più avevano riportato danni e distruzioni a causa del sisma.