Il complesso, che sorge sul luogo dell'antica pieve di Santa Maria, ma orientato in modo diverso, fu pensato per essere inserito scenograficamente nella piazza principale della cittadina, la Piazza Pio II, e fu realizzato per volontà di papa Pio II Piccolomini tra il 1459 e il 1462 da Bernardo Rossellino nel corso del rinnovamento della città.

 

L'area su cui Rossellino raggruppa i principali edifici di Pienza (Palazzo Piccolomini, la Chiesa di S. Maria Assunta, il Palazzo Vescovile o diocesano) è estremamente stretta. Infatti, le sue dimensioni non sono più lunghe di quelle del cortile all'interno del palazzo Piccolomini. Rossellino riuscì a guadagnare un po' dello spazio necessario spingendo la cattedrale più a Sud che potesse. Proiettando quasi la metà della chiesa affacciata sulla collina ha lasciato una distanza di circa venticinque metri tra la facciata della cattedrale e gli edifici che si affacciavano lungo il lato nord della via principale. Era impossibile adattare una piazza rettangolare nello spazio per diversi motivi: la strada entrava e usciva dal campo da diverse angolazioni, il vecchio Palazzo del priore (il futuro Palazzo Vescovile o Diocesano) è stato fissato ad un angolo di circa di novanta gradi; e il Palazzo Piccolomini doveva essere collocato in un angolo di settantacinque gradi se fosse dovuto rimanere parallelo alla chiesa di San Francesco e in allineamento con la strada. La piazza della cattedrale, così, del tutto naturalmente ha assunto la forma di un trapezio leggermente irregolare.

 

Pur essendo uno dei monumenti più importanti del Rinascimento italiano, per alcuni particolari come il tetto a due spioventi e l'occhio centrale ricorda le chiese gotiche francescane, ma anche le Hallenkirchen tedesche che Pio II aveva visto nei suoi numerosi viaggi (soprattutto per l'estrema luminosità delle vetrate); l'insieme è però rinascimentale e risente dell'influenza di Leon Battista Alberti, oggi ritenuto il reale ispiratore di Pienza e del Duomo.

 

La facciata tripartita in travertino fu progettata dal Rossellino. Quattro paraste la dividono in tre zone corrispondenti alle navate interne. Una cornice marcapiano divide la facciata in due zone; in quella inferiore ci sono le tre porte d'ingresso, in quella superiore tre arconi sorretti da colonne. Sotto gli archi laterali sono state create nicchie di reminiscenza classica, in quello centrale si apre un oculo.

 

Sul timpano della facciata domina lo stemma con l'emblema della Santa Sede di Pio II Piccolomini. Le pareti esterne della chiesa e l'abside recano finestre gotiche che permettono una grande e suggestiva luminosità interna. Il campanile molto slanciato fu danneggiato dal terremoto del 1545 e ripristinato nel 1570. il campanile ospita 4 campane. la grande, di nota solb3, fusa nel 1400 da una fonderia cortonese; la seconda, di nota solb3, fusa da Luigi Magni nel '900 insieme alle campane terza e quarta, hanno rispettivamente le note sol3 e lab3.

 

L'interno, ancora strutturalmente legato allo stile gotico, è diviso in tre navate tutte della stessa altezza, la navata mediana è solo più larga delle laterali. Due file di pilastri con semicolonne addossate e capitelli decorati, rialzati rispetto ai pilastri, dividono le navate.

 

L'abside è divisa in tre cappelle, la maggiore accoglie il coro.

 

Altre due cappelle sono formate dai bracci della crociera, ognuna è dotata di un finestrone. Tutta questa parte ha subito un cedimento a causa delle condizioni del terreno su cui sorgono i muri perimetrali dell'abside fin dalla sua costruzione.

 

Il tempio è arricchito da dipinti, eseguiti su commissione di Pio II dai più noti artisti dell'epoca.

 

Nella terza campata della navata laterale di destra, sopra l'ingresso della sagrestia, entro una nicchia, vi è l'organo a canne, costruito dalla ditta Giustozzi negli anni settanta del XX secolo. Lo strumento, a trasmissione elettrica, ha due tastiere di 61 note ciascuna ed una pedaliera concavo-radiale di 32.