All'esterno la chiesa conserva i caratteri dell'architettura trecentesca: la torre campanaria e sulla facciata il portale gotico ad arco trilobo e il grande occhio. L'interno, completamente rinnovato nel Settecento con l'apposizione della volta e del coro semicircolare, mantiene l'originario impianto a navata unica tipico degli ordini mendicanti. L'altare in pietra a forma di sarcofago con colonne tortili è datato 1304. Della costruzione antica si conserva anche una statua in terracotta policroma del XV secolo raffigurante sant'Antonio di Padova.

 

Nella cripta è conservato il corpo del beato Ranieri, frate francescano morto il giorno 1º novembre 1304. Da quella data, fino all'Ascensione del 1305 le autorità comunali provvidero a raccogliere numerose attestazioni di miracoli in vista della canonizzazione. Il registro notarile è oggi conservato nell'archivio diocesano di Città di Castello.

 

Nel 1948 venne danneggiata dal terremoto di Sansepolcro, e vi si registrò l'unica vittima del sisma, una donna sepolta dal crollo parziale di una volta.

 

In seguito a tale scossa tellurica, anche il campanile riportò danni strutturali che ne resero necessaria la messa in sicurezza mediante la costruzione al suo interno di uno scheletro in cemento armato. Ulteriore intervento che subì la struttura del campanile per favorirne la staticità fu quello di abbattere il muretto in pietra che delimitava la terrazza alla base della punta del campanile, sostituendolo con una ringhiera in ferro. Le campane successivamente vennero dotate di motori elettrici, "mandando in pensione" il classico sistema delle corde.

 

Sei campane sono ospitate nella cella campanaria del campanile della Chiesa di San Francesco; per via dell'elettrificazione le campane sono montate su di una struttura di sostegno (detta "castello") in ferro, quindi abbassate rispetto alla posizione originaria sospese fissate sui travi di legno. Funzionanti sono cinque campane; la sesta (che si trova sotto l'arco di una finestra a Nord) è esclusa dal pannello di controllo elettronico, ma comunque suonabile tramite la sua corda, ed è la campana che in passato era utilizzata dai frati per scandire i momenti quotidiani della vita conventuale.

 

Il campanone, fuso nel 1765 da Giovanni Battista Donati Aquilano ha un peso di circa 18 quintali ed è dedicata a San Bonaventura (è intonata sul Fa).

 

La "Raniera", intonata sul La, pesa 11 quintali; è dedicata a beato Ranieri dal Borgo, frate francescano, deceduto nel 1304, che visse nel convento di Sansepolcro. Nel settecentenario della sua morte il Comune di Sansepolcro decise di donare alla cittadinanza una nuova campana “Raniera”, sostituendo la sua precedente omonima del 1623; quella campana era già stata a sua volta il risultato della fusione, nel chiostro del Convento (proprio di fronte alla cella vinaria dove il Ranieri trasmigrò nell'anno 1304) dell'originaria campana che portava il nome del Beato sin dal 1314. La nuova campana, realizzata presso la Fonderia Pontificia Marinelli di Agnone (IS) fu installata nella cella campanaria nei primi giorni del mese di ottobre del 2004, dopo essere stata benedetta da don Alberto Gallorini, in quegli anni parroco della Concattedrale di Sansepolcro. Da quel momento la “Raniera” viene fatta suonare, su richiesta dei genitori, a ogni nascita per annunciare il lieto evento. La campana reca sul suo corpo le figure di San Francesco, del Beato Ranieri e dello stemma della città. 

 

La chiesa di San Francesco è dotata di un organo a canne della Ditta Enrico Giustozzi di Foligno. Lo strumento attuale è il risultato dell'unione dell'organo meccanico già esistente nella Chiesa ad un nuovo corpo d'organo. Tramite una consolle dotata di trasmissione elettro-pneumatica posta al lato sinistro del presbiterio si comandano entrambi i corpi d'organo posti sulle cantorie contrapposte ai lati del presbiterio. L'organo consta di 23 registri per un totale di 1285 singole canne. Della consolle il primo manuale, Grand'Organo, comanda l'organo antico, il secondo, Espressivo, corrisponde alla sezione nuova dello strumento.

 

L'organo antico, adagiato sulla cantoria destra, di epoca ottocentesca, fu costruito dalla famiglia organaria Righi di Sansepolcro, utilizzando probabilmente parti di organi preesistenti e di scuole organarie differenti, sia lombarda che toscana. Organo di trasmissione meccanica, dotato di 13 registri comandati da manette ad incastro e due pedaletti, uno per il Ripieno ed uno per la Combinazione libera alla lombarda; possiede una tastiera di 56 note e pedaliera dritta di 20 note. Lo strumento venne già elettrificato negli anni '50 del secolo scorso.

 

Nel 1972, per volere del Commendator Marco Buitoni, l'organo, oltre ad essere restaurato, fu ampliato con l'aggiunta di un nuovo corpo d'organo e dotato di una nuova consolle indipendente, a trasmissione elettro-pneumatica, di due manuali da 56 note e pedaliera concavo radiale di 32 note. Il corpo d'organo Espressivo, alloggiato nella cantoria sinistra, è dotato di 10 registri.

 

Lo strumento, reduce di un abbandono decennale, nel 2016 è stato sottoposto ad un completo intervento di manutenzione straordinaria ad opera di Lorenzo Tosi, organista titolare della Cattedrale di Sansepolcro, e del M° Paolo Fiorucci, direttore della Corale Domenico Stella e Coro Città di Piero, che ha sede proprio nella Chiesa di San Francesco.