Sulla fondazione esistono comunque alcune ipotesi fra cui quella del dott. Vincenzo Benini, che sostiene che il centro si sviluppi sulle ceneri di un solitario accampamento romano abbandonato a se stesso dopo la crisi dell'impero. A sostegno mancano prove documentali, ma lo studioso mette in relazione a questa tesi un monumento funebre romano (oggi al Museo Civico), la pianta della parte antica della città, che pare ricalcare quella di un castrum romanum. Dopo la pubblicazione di questa ipotesi (1978), l'arch. Giovanni Cecconi, in due studi apparsi nel 1992 e nel 1994, ha proposto la tesi dell'origine del Borgo, poi Sansepolcro, dal vicus romano di Voconianus (località Boccognano).

 

La fondazione del centro abitato viene fatta risalire al X secolo; secondo la tradizione locale fu opera di Arcano ed Egidio, due pellegrini di ritorno dalla terra santa che vi fondarono una comunità monastica. L'abbazia, dedicata al Santo Sepolcro e ai Santi Quattro Evangelisti, è documentata a partire dall'anno 1012, ed è detta sorgere in località Noceati. Le prime fonti storiche parlano di una abbazia benedettina, poi passata - tra 1137 e 1187 - alla congregazione camaldolese, nel territorio della Diocesi di Città di Castello. Attorno al monastero si sviluppò, successivamente, il nucleo del centro cittadino che raggiunse la fisionomia attuale agli inizi del XIV secolo. Un elemento propulsore dello sviluppo del centro abitato fu il privilegio di organizzare il mercato settimanale nel giorno di sabato e una fiera annuale all'inizio di settembre, concesso all'abate dall'imperatore Corrado II nel 1038.

 

Le magistrature comunali sono documentate dal 1163, quando si parla dei consoli in un privilegio inviato all'abate dall'imperatore Federico I Barbarossa per confermarne uno analogo emesso nello stesso anno dal suo legato Rainaldo di Colonia. Successivamente si sviluppano anche le magistrature del podestà (documentato dal 1203) e del capitano del popolo (documentato dal 1251). Vi sono pure alcuni consigli, il principale dei quali è il Consiglio dei Ventiquattro. Nel 1203 si inizia a costruire la nuova pieve urbana, dedicata a Santa Maria, trasferendo l'antica pieve dalla località di Boccognano a un sito presso le mura e di prossima urbanizzazione.

 

All'inizio del XIII secolo si sviluppa un movimento eremitico autonomo, legato al vescovo diocesano, il cui insediamento maggiore è quello di Montevicchi (eremo sorto nel 1211). Attorno al 1213 viene donato a san Francesco d'Assisi l'eremo di Montecasale.

 

Nel corso del XIII secolo si insediano a Sansepolcro vari Ordini mendicanti: i Frati Minori (che fondano un primo convento a Pozzuolo negli anni trenta circa e si trasferiscono entro le mura nel 1258), i frati Eremiti di sant'Agostino (che costruiscono il loro convento urbano nel 1281, ma che dal 1249 circa erano fuori delle mura) e i frati Servi di santa Maria (che costruiscono un primo convento nel 1255 e quello definitivo nel 1294). Precoci anche le forme di vita religiosa femminile, con un monastero di damianite già presente nel 1228 e uno della congregazione benedettina della beata Santuccia fondato nel 1271. Attorno alla metà del XIV secolo si insedia nell'eremo di Vepre una comunità di Fraticelli di Monte Malbe.

 

Nel 1301 Borgo Sansepolcro passa sotto la signoria di Uguccione della Faggiuola e, un ventennio dopo, di Guido Tarlati. Dal 1335 al 1351 si ha un periodo di sottomissione a Perugia, città con la quale il Borgo era stato più volte alleato nel secolo precedente; dal 1351 al 1358 si impadroniscono di Sansepolcro i Visconti di Milano. Nel decennio successivo Sansepolcro si sottomette a Città di Castello. Successivamente ritorna a far parte dei domini pontifici, per essere poi ceduta nel 1370 ai Malatesta di Rimini. Quello della signoria malatestiana è considerato il periodo di maggior splendore della storia cittadina. Nel corso della terza decade del XV secolo divenne feudo di Niccolò Fortebraccio, poi di Bartolomeo d'Alviano e di nuovo per poco tempo di Niccolò Fortebraccio.

 

Nei secoli XIII e XIV la città assume la caratteristica di città turrita, munita di una ventina di torri, pubbliche e private (alcune gestite da consorzi), tra le quali la più celebre è la Torre di Berta.

 

Nel corso della battaglia di Anghiari, combattuta il 29 giugno 1440, 2.000 uomini di Sansepolcro si uniscono all'esercito di Piccinino per combattere contro la lega pontificio-fiorentina. Nel 1441, sconfitto il Piccinino, Sansepolcro venne ceduta in pegno a Firenze per 25.000 ducati da papa Eugenio IV Venticinque anni dopo, nel 1466, il comune, accogliendo le sollecitazioni di fra Fortunato Coppoli da Perugia, francescano dell'Osservanza, fonda il Monte di Pietà, il primo sorto nel territorio dell'attuale Toscana.

 

Nei secoli XIV-XV l'economia cittadina è particolarmente florida grazie alla coltivazione del guado, pianta usata nella tintura delle stoffe e commercializzata nei vicini porti adriatici.

 

Nell'ambito di un più ampio piano strategico, i Medici dotarono Sansepolcro di nuove mura. Le ultime modifiche alla cinta muraria furono effettuate nel XVI secolo da Giuliano da Sangallo che vi sperimentò le prime soluzioni di fortificazione alla moderna.

 

Sempre nel XV secolo, il Borgo venne identificato con il centro romano di Biturgia, citato da Claudio Tolomeo nella sua Geografia. L'ipotesi cinquecentesca (di cui rimane testimonianza in una delle forme usate per indicare gli abitanti: biturgensi) è stata scartata dalla storiografia moderna.

 

Significativo l'intervento sulle mura condotto negli anni '50 del XVI secolo su iniziativa di Cosimo I de' Medici, che intendeva fortificare il confine dello Stato fiorentino in vista della guerra contro Siena; per evitare la spesa di ampliare le mura, nel 1555 furono abbattuti i borghetti esterni, causando un notevole danno urbanistico alla città. Nel corso del XVI Sansepolcro, elevata a sede vescovile da papa Leone X nel 1520 e insignita del titolo di "città", conosce un momento di fioritura artistica notevole, grazie anche alle aperture verso Roma (la famiglia degli Alberti) e alle vicine zone dell'Umbria (con i pittori Cristoforo Gherardi e Raffaellino dal Colle) e delle Marche (ancora con l'attivissimo Raffaellino dal Colle). Inoltre, il fatto che il territorio della nuova diocesi comprenda anche la Val di Bagno, in Romagna, contribuisce a creare profondi rapporti sociali e culturali con questa zona, all'interno della quale Sansepolcro, ancora per tutto il XVI secolo, si pone come crocevia e luogo di incontri economici e culturali. In questo periodo la città viene visitata da varie personalità: papa Clemente VII nel 1525 e nel 1532 e i granduchi di Toscana Ferdinando I e Cosimo II, rispettivamente nel 1593 e nel 1612.

 

L'inserimento di Sansepolcro in uno Stato fortemente accentrato sulla capitale, come quello fiorentino, provoca ricadute negative sull'economia locale, anche a motivo delle difficoltà causate ai commerci dalle dogane nel frattempo erette con il vicino Stato della Chiesa. Sul piano economico, nei secoli XVII e XVIII la città affronta un lungo periodo di crisi, che segna anche un notevole decremente demografico, dal quale si risolleverà nel corso del XIX secolo. Tra 1630 e 1632 una grave epidemia di peste, diffusa in tutta Italia, coinvolge anche l'Alta Valle del Tevere, ma Sansepolcro ne rimane pressoché esente grazie ai provvedimenti adottati dal vescovo, Filippo Salviati (1619-1634).

 

Nonostante la crisi economica, nel XVIII secolo sono promossi radicali lavori di ristrutturazione di quasi tutte le chiese cittadine, che contribuiscono a eliminare molte delle testimonianze architettoniche medievali. L'intervento qualitativamente migliore è quello realizzato all'interno della chiesa di Santa Maria dei Servi. Notevoli i danni causati alla città dai terremoti del 1781 e del 1789; dopo quest'ultimo sono abbassate tutte le numerose torri medievali, ad eccezione della Torre di Berta.

 

In questo periodo vi sono anche momenti di crescita. Sul piano culturale è da segnalare l'apertura di un collegio di Gesuiti nel 1638 e la fondazione dell'Accademia dei Risorti nel 1727 e di una scuola di Maestre Pie Venerini nel 1752.

 

Con la legge granducale del 1º ottobre 1750 Sansepolcro fu riconosciuta tra le città nobili del Granducato di Toscana. Le 14 città toscane vennero distinte nelle due classi di patrizie (secondo l'ordine di precedenza: Firenze, Siena, Pisa, Pistoia, Arezzo, Volterra, Cortona) e nobili (secondo l'ordine di precedenza: Sansepolcro, Montepulciano, Colle Val d'Elsa, San Miniato, Prato, Livorno e Pescia). L'aristocrazia delle prime sette, di maggiore antichità, venne suddivisa nelle due classi del patriziato e della nobiltà, mentre le altre sette ebbero un'unica classe di nobiltà. La legge impose l'introduzione, in ciascuna città, di un registro della nobiltà, nel quale registrare le famiglie nobili: a Sansepolcro, tra 1761 e 1791 ne vennero registrate 34, per un totale di 43 rami (tra queste anche la famiglia Corsi di Anghiari, località priva di una propria nobiltà). Nel 1777 il comune inoltrò al granduca la richiesta «che la città di Sansepolcro sia dichiarata Patrizia in ultimo luogo, dopo Cortona», come avvenuto per Montepulciano, «alla quale, se si considera l'epoca della di lei erezione in città precede in anteriorità quella di Sansepolcro». La richiesta, però, non venne accolta. A seguito di questo provvedimento, che confermava quanto concesso dal papa Leone X nel 1520, Sansepolcro ha mantenuto il titolo di città anche dopo la proclamazione del Regno d'Italia (17 marzo 1861). Il riconoscimento del titolo di città da parte del Regno d'Italia avvenne con il decreto del capo del governo del 26 marzo 1935, trascritto dalla Consulta Araldica il 28 marzo 1935. Successivamente anche nella Repubblica Italiana (2 giugno 1946) lo stemma del Comune è sormontato dalla corona simbolo araldico della città.

 

A partire dagli anni '20 del XIX secolo Sansepolcro conosce una lenta fase di progresso sociale ed economico grazie all'incanalamento dei fiumi, alle migliorie apportate a colture e allevamenti e alla nascita del pastificio Buitoni (1827), della Società Filarmonica dei Perseveranti (1828), dell'Accademia della Valle Tiberina Toscana (1830) e della Scuola di Disegno (1837). Nel 1861 la città entra a far parte del Regno d'Italia. L'isolamento che da secoli caratterizzava la città continua a rallentarne lo sviluppo industruale, che procede più lentamente che altrove. Solamente nel 1886 la costruzione della ferrovia Arezzo-Sansepolcro-Città di Castello-Gubbio-Fossato di Vico segna il primo passo verso il superamento dello storico isolamento, che era cominciato nel XVI secolo con l'accentuazione delle dogane tra Granducato di Toscana e Stato della Chiesa e l'accentramento del governo del granducato a Firenze. Nella seconda metà del XIX secolo il comune è rappresentato in parlamento dal senatore Giambattista Collacchioni (1814-1895), membro del Senato del Regno dal 1868 (X legislatura), quando viene nominato dal re Vittorio Emanuele II. Durante la prima guerra mondiale (1915-1918) anche il sindaco, Federico Nomi parte volontario. Nelle operazioni militari muoiono 176 Borghesi. Negli anni del conflitto, nell'aprile 1916, alloggia a Sansepolcro un distaccamento del 71º Fanteria, dove milita anche Gaetano Salvemini, uno dei maggiori storici italiani del XX secolo.

 

Nel 1927 un tentativo di riorganizzazione amministrativa dell'Alta Valle del Tevere andò fallito perché anziché unire il territorio in una sola provincia si tentò di trasferire tre comuni dalla Toscana alla Provincia di Perugia, facendo perdere a Sansepolcro il rango di capoluogo mandamentale e riducendo fortemente il peso politico ed economico della parte di territorio che rimaneva in Toscana. Per questi motivi, il comune di Sansepolcro rimase in Toscana e quello di Monterchi vi fu ricompreso nel 1938; solamente il comune di Monte Santa Maria Tiberina è rimasto in Provincia di Perugia. Il 26 marzo 1935, con decreto del capo del governo trascritto alla Consulta Araldica il successivo 28 marzo, viene riconosciuto a Sansepolcro il titolo di città, già conferito da papa Leone X nel 1520.

 

Durante la seconda guerra mondiale, nell'estate del 1944, il territorio comunale, attraversato dalla Linea Gotica, è coinvolto nel passaggio del fronte bellico. Dopo l'8 settembre 1943 gli esponenti politici lasciano la città, nella quale rimangono a guidare la vita pubblica il segretario comunale, cav. Arturo Bellini, e il vescovo, mons. Pompeo Ghezzi; assieme a loro collaborano alcuni cittadini, tra cui il sacerdote don Duilio Mengozzi e i medici dott. Carlo Vigo e dott. Raffaello Alessandri. Ghezzi e Mengozzi hanno svolto una notevole attività a favore degli sfollati, rimanendo vicino alla popolazione nelle drammatiche ore dell'estate 1944. Il Mengozzi ospitò nella propria abitazione canonica del Trebbio alcuni ebrei ricercati a motivo delle leggi razziali e si adoperò per assistere malati e feriti nell'ospedale di Sansepolcro (tra i quali vi fu anche il filologo Attilio Momigliano). Nel corso degli eventi di guerra è distrutta dai Tedeschi la Torre di Berta, isolata al centro dell'omonima piazza, simbolo della città. Nell'autunno del 1944 vengono acquartierati a Sansepolcro parte dei soldati del corpo d'armata dell'esercito alleato guidato dal generale Władysław Anders, reduci dalla battaglia di Montecassino.

 

Nel 1945 comincia la ripresa della vita politica, che coinvolge anche esponenti di rilievo nazionale. Il 12 ottobre 1945, ad esempio, i professori Amintore Fanfani e Giuseppe Dossetti tengono un pubblico incontro nel Teatro Dante, incontrando poi i militanti della Democrazia Cristiana di Sansepolcro e di Città di Castello.