L'attuale cattedrale è il risultato di una serie di costruzioni ed interventi che si sono succeduti nel corso dei secoli. La tradizione locale racconta che la prima cattedrale, corrispondente alla cripta, fu fatta edificare, su resti di un tempio pagano romano, dal santo vescovo ternano Anastasio, nel VI secolo: i lavori di consolidamento effettuati nel 1932-37 (su progetti di Marcello Piacentini) hanno portato alla luce, nella zona della cripta, tre absidi interrate e resti di un rosone con bifore laterali. Nel IX secolo, a causa della posizione interrata in cui si venne a trovare la cripta, furono eseguiti lavori di ristrutturazione della cripta e della cattedrale, lavori ripresi ancora nel XII secolo. Della cattedrale romanica oggi restano pochi resti, a causa dei lavori d'ammodernamento, secondo i gusti dell'epoca, messi in opera nel XVI e XVII secolo: innalzamento della navata centrale, rifacimento della tribuna e del campanile, edificazione del fonte battesimale e delle cappelle laterali, e soprattutto la sistemazione definitiva in chiave barocca della cattedrale e della piazza antistante su progetti di Gian Lorenzo Bernini (XVII secolo). Per quanto riguarda la torre laterale c'è stata una diatriba nel 1500 per il suo posizionamento. Alla fine si è giunti alla soluzione di porla a sinistra dell'abside e fu riedificata nel 1743.